醫用樹枝狀大分子藥物輔料：合成、性質、毒性和生物醫學應用

　　歐洲藥品管理局（EMA）和美國現行藥品生產規范（cGMP）將輔料定義為藥物配方中活性成分以外的組分，即任何可以提供藥理活性的成分。目前，由于沒有關于樹枝狀分子的藥典專著，這類大分子還不能確認為藥物輔料，但這類納米結構分子引起了極大的關注。由于其特殊的性質，如納米級規整尺寸、支化度高、多價、水溶、有內部空穴、生物相容性等，樹枝狀大分子是理想的活性輔料，可增強水溶性差的藥物的溶解性。

　　樹枝狀分子的性質可通過合成控制，這使其成為一些藥物的遞送載體。此外，樹枝狀分子可降低藥物的毒性，提高藥效。這篇綜述討論了樹枝狀分子作為輔料的性質及其它們在制藥和生物醫學領域的應用。

圖1樹枝狀大分子的合成方法

　　一些藥物活性成分（APIs）由于良好的溶解性和生物膜滲透性而固有生物利 用度。但是，其中許多是屬于生物藥劑學分類系統（BCS）中的II類，即溶解性低， 滲透性高；或屬于IV類，即溶解性低，滲透率也低，這會導致其生物利用率低。 由于生物利用度問題，制藥業開發的原料藥中有近40%被淘汰。改進API生物利用度缺陷的一種方法是通過在配方中加入適當的輔料以提高藥物的溶解性。

　　據報道，樹枝狀大分子可以增加親水與疏水藥物的溶解性。其增溶機理很大 程度上取決于樹枝狀分子的質子化與去質子化。端氨基PPI、PAMAM具有堿性端 基與內部結構。這類樹枝狀分子內結構中含有叔氨基，當pH<4，其通常為擴展結構。在該pH，由于表面和內部結構中帶正電荷氨基間的相互排斥作用，隨著分子代數增加，分子內部空穴增加。此外，在中性pH條件下，由于帶正電荷的表面氨基與內結構中不帶電荷的叔胺之間的氫鍵相互作用，分子會出現卷曲構象。當 pH≥10，分子的電荷變成中性，樹枝狀分子就會收縮，形成緊密網絡的球狀結構， 此時分子內部基團與端基的排斥作用最低。

　　樹枝狀分子可以遞送眼部藥物、口服藥物、 靜脈注射藥物、肺部藥物、中樞神經系統藥物、透皮給藥、鼻腔給藥、基因投遞、 疫苗等。

　　圖2. 樹枝狀大分子與藥物的三種結合方式，a) 共價連接；b) 靜電相互作用；c)包封

　　結論與展望

　　預計樹枝狀大分子輔料將在制藥工業和醫藥領域發揮重要作用。由于樹枝狀大分的結構特性（納米級尺寸、高分支度、多價、水溶性、內部空腔等）以及結構可控等性質，其作為輔料可改善配方藥物的性質。藥物分子可通過共價連接、靜電作用或包封與樹枝狀大分子結合。選擇結合方式取決于藥物的性質和病理類型。樹枝狀大分子是理想的藥物載體，可通過設計用于靶向遞送，所需藥物劑量較小且感染的副作用較小。 另一個已被證明的優點是樹枝狀分子納米體系是兼容、安全、有效的納米載體。它可增加具有治療價值但由于水溶性低而被制藥工業淘汰的藥物范圍。許多研究已經表明，樹枝狀大分子在一些治療藥物中是有應用前景的藥物輔料。值得注意的是，目前的研究都是在體外模型或動物模型上進行的，盡管這項新技術 很有前景，但仍需進一步進行與完善人體內的試驗研究，以更準確的了解其生物相容性和毒性。

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